La mort cellulaire est un phénomène normal de la vie, et ses recherches connexes ont été un point chaud dans le domaine des sciences de la vie. Parmi les différents mécanismes d'une phrase, le mode de mort cellulaire est également différent, apoptose cellulaire commune, pyroptose, nécrose, mort au bâton, etc. Parmi elles, la mort du fer, un nouveau type de méthode de mort cellulaire nommée en 2012, est devenue l'objet de recherches ces dernières années. Semblable au fer, le cuivre est également un oligo-élément indispensable dans tous les organismes vivants et est généralement maintenu à des niveaux extrêmement bas dans les cellules de mammifères. Des concentrations intracellulaires d'ions cuivre supérieures au seuil de maintien du mécanisme homéostatique présenteraient également une cytotoxicité.

En mars 2022, le magazine Science a publié un article scientifique intitulé Mort cellulaire induite par le cuivre en ciblant la protéine du cycle TCA lipoylée sous son thème de mort cellulaire, et le premier auteur est Peter Tsvetkov, de l'équipe Todd R. Golub du Broad Institute de Harvard et du MIT. . Dans cet article, le mécanisme d'occurrence dans le document des chercheurs est clairement différent du mode connu de mort cellulaire contrôlée de l'apoptose cellulaire, de la pyroptose, de l'apoptose nécrotique et de la mort du fer, appelée "mort du cuivre" (Cuproptosis).

Grâce à l'analyse des phénomènes, des mécanismes et des modèles de maladies, les chercheurs ont découvert que la mort du cuivre se produit par la liaison directe du cuivre aux composants lipo-acylés du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Cela conduit à l'agrégation des protéines lipoylées et à la perte des protéines du cluster fer-soufre, ce qui déclenche un stress protéotoxique et finalement la mort cellulaire.

Les chercheurs ont d'abord testé 489 lignées cellulaires différentes avec différentes structures d'ionophore de cuivre et ont démontré que l'ionophore de cuivre peut induire la mort cellulaire, qui dépend principalement de l'accumulation de cuivre intracellulaire. Pour vérifier si ce mode de mort est affecté par des modes de mort cellulaire connus, les chercheurs ont traité les cellules en abattant BAXhe BAK1, un facteur clé de l'apoptose cellulaire, et en utilisant des inhibiteurs connus du mode de mort cellulaire (caspase inhibiteurs de l'apoptose, mort du fer Ferrostatine -1, tache nécro-1 à l'apoptose nécrosante et cystéine N-pancréatique en réponse au stress oxydatif), et ont constaté que la mort cellulaire induite par les ionophores de cuivre n'était pas éliminée. Ceci suggère que la mort cellulaire par l'ionophore de cuivre est un mécanisme distinct du mode connu de mort cellulaire.

Parallèlement, les chercheurs ont observé que les cellules, plus dépendantes de la respiration mitochondriale, étaient environ 1 000 fois plus sensibles aux inducteurs d'ions cuivre qu'aux cellules glycolytiques dépendantes. Le traitement avec des antioxydants mitochondriaux, des acides gras et des agents fonctionnels mitochondriaux peut modifier de manière significative la sensibilité des cellules aux ions cuivre.

De plus, les inhibiteurs du complexe de la chaîne de transport d'électrons (ETC), ainsi que l'inhibition de l'absorption mitochondriale du pyruvate, ont réduit la mort cellulaire induite par le cuivre, dont aucun n'a eu d'effet sur la mort du fer. Dans le même temps, il a été constaté que la quantité de métabolites liés au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) changeait dans les cellules traitées avec le support de cuivre, indiquant que la mort cellulaire pouvait agir au stade du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA).

Pour explorer plus avant les voies métaboliques de la mort du cuivre, un dépistage de perte de fonction CRISPR-Case9 à l'échelle du génome a identifié sept gènes associés à la mort cellulaire induite par les ionophores de cuivre, y compris FDX 1. Des études ont confirmé que FDX 1 et la lipoylation des protéines lorsque des facteurs clés de la mort cellulaire induite par les ionophores de cuivre. L'excès de cuivre favorise la perte de FDEX 1 des protéines lipoylées, entraînant la perte complète de la fonction de lipoylation des protéines, et l'accumulation de pyruvate intracellulaire, A-cupro glutarate, et la consommation de succinate indiquant que la perte de

Dans l'ensemble, l'équipe a découvert un nouveau type de méthode de mort cellulaire et l'a nommée mort au cuivre (cuproptose) pour la distinguer des méthodes de mort cellulaire existantes. Le processus principal de la mort du cuivre dépend de l'accumulation d'ions cuivre intracellulaires, qui lient directement les composants lipoylés du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), conduisant à l'agrégation et à la dérégulation de ces protéines, bloquant le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), provoquant un stress protéotoxique et induisant la mort cellulaire. L'équipe a en outre révélé que FDX 1 est un régulateur clé de la mort du cuivre et un régulateur en amont de l'acylation des protéines.

L'abondance de FDX 1 et de protéines lipoylées est fortement associée à une variété de tumeurs humaines. Les lignées cellulaires avec des niveaux élevés de protéines lipoylées se sont avérées plus sensibles à la mort du cuivre. Ces découvertes suggèrent que l'ionophore de cuivre pourrait être un traitement potentiel pour les cellules cancéreuses présentant de telles caractéristiques métaboliques.